אינסומניה כרונית – חידושים בגישה ובטיפול

תקציר

כשליש מהאוכלוסייה הבוגרת מתלוננים על נדודי שינה וכ-10% מאובחנים עם הפרעת נדודי שינה, אינסומניה. הבירור לנדודי שינה הינו באנמנזה וכולל הבהרה של אופי נדודי השינה, שלילת הפרעת שינה אחרת, ובירור המכוון למחלות רקע וטיפולים תרופתיים המשפיעים בעצמם על השינה. קו הטיפול הראשון הינו הטיפול הקוגניטיבי התנהגותי (CBTI) לאינסומניה, אולם, בהיעדר שיפור מספק, או זמינות CBTI, פונים ומופנים חלק ניכר מהמטופלים לטיפול התרופתי. במאמר נסקור את אפשרויות הטיפול התרופתי כולל החידושים בתחום ובפרט הטיפול ב-Dual Orexin Receptor Antagonistsי(DORA).

מבוא – אינסומניה כרונית

נדודי שינה הן אחת התלונות השכיחות במבוגרים עם כשליש עד חצי מהבוגרים המתלוננים, מדי פעם, על נדודי שינה וכ-10% מהאוכלוסייה הבוגרת עם אבחנה של הפרעת נדודי שינה (insomnia disorder – אינסומניה להלן) (1). המטופלים מתלוננים על קושי מתמשך בהתחלת השינה, משך השינה, רצף השינה או איכות השינה (2). בעוד שבעבר הייתה חלוקה לתת סוגים רבים שונים, ונדרשה מעבדת שינה או עדות אחרת אובייקטיבית לקשיי השינה, כיום ההגדרה הינה כוללנית ותתי הסוגים המקובלים הינם הקצר והכרוני בלבד עם התייחסות נוספת לואריינטים נורמליים. בכדי לאבחן אינסומניה נדרש כי יהיה זמן מספק לשינה ושתתקיים פגיעה בתפקוד היומי. באינסומניה כרונית התלונות נמשכות לפחות שלושה חודשים כאשר קשיי השינה קיימים לפחות שלוש פעמים בשבוע. הסובל מאינסומניה קצרה אינו עומד בתנאי משך התלונות. כוואריאנטים נורמלים נחשבים אלה הישנים מעט שעות באופן קבוע, אך שוללים פגיעה בתפקוד היומי, ואלה המבלים זמן עודף במיטה. ישנם מספר גורמי סיכון מוכרים לאינסומניה ובעיקר דיכאון, מין נקבה, גיל מתקדם, מעמד סוציואקונומי נמוך, תחלואה כללית ונפשית, והמצב המשפחתי (גרושים/פרודים) (3).

כאשר מטופל מתלונן על נדודי שינה עיקר הבירור הינו באנמנזה. מכיוון שלתלונות הספציפיות השלכה על סוג הטיפול יש לברר באם התלונה הינה קשיי הרדמות, התעוררות מוקדמת, שינה לא רציפה או איכות שינה ירודה. במידה ויש חשד להפרעת שינה אחרת, כדוגמת דום נשימה בשינה, נשלים בדיקת שינה (מעבדת שינה ביתית או בדיקה מלאה במכון), אם כי חלק מהסובלים מדום נשימה סובלים גם מנדודי שינה ויש לטפל בשתי ההפרעות במקביל. מחלות רקע רבות פוגעות גם הן בשינה ונרצה ראשית לטפל בהן ישירות. מספר דוגמאות לכך הן מחלות הגורמות לאי נוחות ולכאבים, כגון רפלוקס קיבתי ושטי ומחלות פרקים, וכן הפרעות פסיכיאטריות כדוגמת הפרעות החרדה והדיכאון. בנוסף לכך, לתרופות רבות השפעה על השינה ובמידה והפרעת השינה נובעת מהתרופות יש לשקול החלפה או שינוי משטר הטיפול. כלי עזר שכיח ברפואת השינה הינו יומן השינה בו המטופל מסמן את שעות השינה והערות. יומן השינה מסייע בהבהרת סוג התלונות, באיתור קשיים ספציפיים והפרעות בהיגיינת השינה ובמעקב ומהווה גם כלי טיפולי (1).

הטיפול באינסומניה

טיפול קוגניטיבי התנהגותי לאינסומניה – CBTI

הטיפול הקוגניטיבי התנהגותי לאינסומניה מהווה את קו הטיפול הראשון עם עדות מחקרית וקלינית ליעילות הרבה ביותר לאורך זמן. הטיפול כולל חינוך לשיפור היגיינת שינה עם קביעת שעות שינה קבועות, חשיפה לאור וחושך בהתאם לשעה ביממה, חשיפה לקפאין וכדו'. המטופל מודרך לשינוי התנהגותי, לחיזוק הקשר בין סביבת השינה והשינה, והדרכה לשיטות הרפיה. הפן הקוגניטיבי כולל שבירה של תפיסות שגויות, אמונות תפלות ומחשבות שליליות. לעיתים קרובות יומלץ על דחיית שעת השינה להגברת הצורך ההומאוסטטי בשינה (3). טיפול זה נמצא יעיל בטווח גילאים נרחב, כולל הגיל המבוגר ומטופלים עם תחלואה נלווית. אולם, נראה כי יעילות הטיפול פחותה בסובלים מאינסומניה עם שעת התעוררות מוקדמת (1).

הטיפול התרופתי באינסומניה

בהיעדר שיפור מספק או זמינות CBTI פונים ומופנים חלק ניכר מהמטופלים לטיפול התרופתי. התרופה האופטימלית לאינסומניה היא כזו שתיספג מהר, תעבוד מוקדם, לכל אורך הלילה, לא תפגע בשלבי השינה, לא תפגע בתפקוד היומי למחרת, תהיה בטוחה לשימוש, ללא פגיעה בזיכרון, דיכוי נשימתי, תגובה עם תרופות אחרות וללא השפעות ממכרות או תופעות גמילה (4). למותר לציין כי לא קיימת תרופה הממלאת אחר כל התנאים. למרבית התרופות תופעת לוואי שכיחה המכונה hangover effect עם פגיעה בתפקוד היומי, בזיכרון ובתפקוד הפסיכומוטורי, בשעות היום, למחרת הנטילה.

ב-2023 נרשמה בישראל, לראשונה זה זמן רב, תרופה חדשה לטיפול באינסומניה בשם Dayvigo - דייויגו. התרופות לטיפול באינסומניה נחלקות על פי מנגנון פעולתן, למספר משפחות. משפחת הבנזודיאזפינים יעילה בעיקר לקשיים בהתחלת השינה ובשילוב של נדודי שינה עם הפרעות חרדה, אולם לוקה בסכנת התמכרות והרפיית שרירים המגבירה את הסיכון לדום נשימה. תרופות ממשפחת הנון-בנזודיאזפינים פועלות על הרצפטורים בצורה יותר ספציפית ולכן קשורות בפחות תופעות לוואי. הן יעילות בעיקר לתחילת השינה אך בקבוצה גם תרופה אחת עם שחרור מושהה הנחשבת יעילה עד כ-6 שעות. תופעת לוואי חשובה של תרופות אלה הן התנהגות חריגה מתוך שינה, בדומה להליכה מתוך שינה, עם חוסר מודעות לפעילות הלילית. הן הבנזודיאזפינים והן הנון-בנזודיאזפינים פועלות כאגוניסטים של רצפטורי GABA. הן לרוב לא מומלצות כטיפול ארוך טווח קבוע בשל תופעות לוואי, כולל סיכון לנפילות, פציעות ושברים, ירידה בהשפעה ותופעות גמילה (5). ישנן תרופות הניתנות בשל תופעות הלוואי שלהן הכוללות השפעה על השינה כדוגמת תרופות פסיכיאטריות, נוגדות דיכאון ואנטי-פסיכוטיות, אנטי-אפילפטיות ואנטי-היסטמיניות. אולם, לתרופות אלה תופעות לוואי אחרות שכיחות, כולל עליה במשקל והעדות המחקרית ליעילותן לוקה לעיתים בחסר. לבסוף, למלטונין ככל הנראה מקום בשיפור קשיי הירדמות אולם יעילותו מוכחת בעיקר בהפרעות של השעון הביולוגי.

התרופה שנרשמה השנה שייכת למשפחה חדשה וייחודית של תרופות לאינסומניה המכונה Dual Orexin Receptor Antagonistsי(DORA). בעוד מרבית התרופות המוזכרות לעיל פועלות על ידי הפעלת נוירוטרנזמיטורים מדכאים, משפחת תרופות אלה פועלת ישירות על העוררות. אורקסין, המכונה גם היפוקרטין, התגלה במסגרת המחקר על מחלת הנרקופלסיה בה ישנו חוסר שלו בעקבות הרס של התאים המייצרים אותו בהיפותלמוס האחורי ובעקבות זאת ישנוניות יתר. מחקרים פאתופיזיולוגיים על אינסומניה מצביעים על עוררות יתר כגורם מהותי בפאתוגנזה (3) ומכאן הנחת היסוד, שעלתה לגבי חסימת רצפטורי האורקסין, כטיפול באינסומניה. ואכן, מחקרים על תרופות מקבוצת DORA מצביעים על יעילותן ובטיחותן בטיפול בהתוויה זו.

בקבוצה כיום מספר תרופות, הראשונה שבהם שנרשמה בישראל הינה ה-lemborexant (Dayvigo - דייויגו). לתרופות אלה מספר יתרונות על התרופות הקיימות. הן מתחילות לפעול במהרה יחסית, פועלות ברציפות ויעילות גם בהפרעות שינה בשעות הלילה הקטנות ולפנות בוקר. מחקרם של רוזנברג וחב' השווה את יעילות ובטיחות הטיפול בין דייויגו, אינבו (פלסבו) ותרופה מקבוצת תרופות הנונ-בנזודיאזפינים (zolpidem) (6). במחקר זה נבחנה השפעת התרופות במעבדת השינה למשך חודש. כעבור שני ימי טיפול, הודגם שיפור במדדי שינה מרובים מול אינבו - בחביון השינה (משך הזמן עד להירדמות), ביעילות השינה (משך זמן השינה מתוך משך השהות במיטה) ובערות אחרי ההרדמות (wake after sleep onset) ואפקט זה נשמר למשך 30 יום. בהשוואה בין דייויגו לזולפיזם נצפה שיפור במדדי השינה בחציו השני של הלילה כעדות להשפעתו הארוכה יותר. כמו כן, נראה כי תרופות אלה בטוחות בטווח הארוך בטיפול קבוע. מחקרי הפאזה השלישית של הטיפול בדייויגו הדגימו יעילות ובטיחות בטיפול בנדודי השינה הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך ועד לשנה טיפול, ללא דעיכה של יעילות הטיפול (7). במחקר, RCT, בששת החודשים הראשונים עברו המטופלים רנדומיזציה לטיפול באינבו או דייויגו, באחד משני מינונים, ובששת החודשים לאחר מכן, אלה שהיו על אינבו הועברו לטיפול בדייויגו גם כן. בטיפול הממושך, לא נצפו תופעות גמילה או אינסומניה תגובתית (rebound insomnia) בעת הפסקת הטיפול (8). לבסוף, בניגוד לחלק מהתרופות הישנות, העלולות להביא להחמרת דום נשימה בשינה, הודגמה בטיחות הטיפול בדייויגו הן בדום נשימה קל והן בדום נשימה בדרגה בינונית עד חמורה (9, 10).

תופעות הלוואי שדווחו במחקרים לעיל היו בעיקר חולפים וקלים וכללו כאבי ראש וישנוניות יתר יומית. כ-2% מהמטופלים דיווחו על נפילות אולם במעבר על האירועים הרושם היה כי רוב המקרים לא היו קשורים לטיפול התרופתי (7). בנרקולפסיה, בנוסף לישנוניות יתר, ישנן מספר תופעות הנובעות מהחסר באורקסין. תופעות אלה כוללות שיתוק שינה, הלוצינציות בהירדמות ובהתעוררות וקטפלקסיה (אובדן טונוס השרירים בעקבות אירוע רגשי לרוב). במחקר מטאנליזה על הטיפול בתרופות מקבוצת DORA נמצא סיכון מוגבר לישנוניות יתר ושיתוקי שינה (11). למרות שתופעות לוואי אלה שפירות לרוב, ישנה חשיבות רבה בהדרכת המטופלים על קיומן.

סיכום

אינסומניה היא הפרעה שכיחה הפוגעת בצורה כרונית בכ-10% מהבוגרים. לאינסומניה טיפולים יעילים, כאשר קו הטיפול הראשון הינו הטיפול ההתנהגותי קוגניטיבי אך מטופלים רבים נדרשים גם לטיפול תרופתי. בישראל נרשמה לאחרונה דייויגו, תרופה מקבוצת תרופות ה-DORA לטיפול באינסומניה. יתרונותיה הבולטים על התרופות הקיימות באות לידי ביטוי גם ביעילותה וגם בבטיחותה והיא מהווה נדבך חשוב נוסף בארסנל הטיפול הקיים.

ביבליוגרפיה:

1. Morin CM, Drake CL, Harvey AG, Krystal AD, Manber R, Riemann D, et al. Insomnia disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015;1.

2. American Academy of Sleep M. International classification of sleep disorders. 3rd ed. ed. Darien, IL2014.

3. Buysse DJ. Insomnia. JAMA. 2013;309(7).

4. Wilson S, Anderson K, Baldwin D, Dijk DJ, Espie A, Espie C, et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders: An update. J Psychopharmacol. 2019;33(8).

5. Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B, Dolenc Groselj L, Ellis JG, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017;26(6).

6. Rosenberg R, Murphy P, Zammit G, Mayleben D, Kumar D, Dhadda S, et al. Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2019;2(12).

7. Yardley J, Kärppä M, Inoue Y, Pinner K, Perdomo C, Ishikawa K, et al. Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder: results from a phase 3 randomized clinical trial. Sleep Med. 2021;80.

8. Takaesu Y, Suzuki M, Moline M, Pinner K, Inabe K, Nishi Y, et al. Effect of discontinuation of lemborexant following long-term treatment of insomnia disorder: Secondary analysis of a randomized clinical trial. Clin Transl Sci. 2023;16(4).

9. Cheng JY, Filippov G, Moline M, Zammit GK, Bsharat M, Hall N. Respiratory safety of lemborexant in healthy adult and elderly subjects with mild obstructive sleep apnea: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Sleep Res. 2020;29(4).

10. Cheng JY, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of respiratory safety of lemborexant in moderate-to-severe obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2023.

11. Na HJ, Jeon N, Staatz CE, Han N, Baek IH. Clinical Safety and Narcolepsy-like Symptoms of Dual Orexin Receptor Antagonists in Patients with Insomnia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sleep. 2023.

בחסות חברת אסאיי