פרויקט הגנום האנושי - מצבים רפואיים ותכונות

המטרה העיקרית: הבנת הבסיס המולקולרי של מצבים רפואיים ושיפור הטיפול באנשים

רוב הפולימורפיזם בינינו, בני-האדם, מצויים כבר במאגרים של העותקים הרבים של כלל הגנום האנושי שרוצפו עד כה במסגרת פרויקט 1,000 הגנומים. עד כה זוהו רוב הואריאציות שמצויות בשכיחות של יותר מ-5%, אם כי עדיין ארוכה הדרך לזיהוי פולימורפיזם ששכיחותו נמוכה (לכך יידרשו הרבה יותר מאלף גנומים).500,000 – 1,000,000 שונויות ברמת הנוקליאוטיד (SNP – single nucleotide polymorphism) מסבירות יותר מ-90% מהשונויות בין בני-האדם. בנוסף לשונויות ששכיחותן באוכלוסייה גבוהה, קיימות בכל אחד מאיתנו כ-150 שונויות נדירות בגנים וכ-15,000 שונויות נדירות ברצפים שמחוץ לגנים.בנוסף, נושא כל אחד מאיתנו, בממוצע, 100 שונויות במספר החזרות של מקטעי CNV-DNA ח(copy number variation).
רוב השונויות מסוג זה הן שריד עתיק לשינויים שחלו בין אוכלוסיות שונות ולא קשורות בחולי. אולם, כמה מהן חדשות ונראה שיש להן השלכות פנוטיפיות שקשורות, בעיקר, לבריאות הנפש. חסרים והכפלות של מקטעי DNA ארוכים במיוחד שכיחים בסרטן.

עשור לאחר השלמת רצף הגנום האנושי, כבר זוהו 2,850 גנים שמעורבים במחלות מונו-גנטיות (מחלות שהן תוצאה של שינוי בגן בודד). אללים שאופייניים לחולים במחלות מונו-גנטיות מצויים באוכלוסייה בשכיחות נמוכה, שכן הלחץ הסלקטיבי כנגדם חזק.

התקדמות מרשימה חלה בעשור האחרון בזיהוי גנים שמעורבים במחלות, במצבים רפואיים ובתכונות פולי-גנטיים (שמושפעים על-ידי מספר רב של גנים והקומבינציה שלהם). אללים שמעורבים במחלות ובמצבים פולי-גנטיים יכולים להימצא באוכלוסייה בשכיחות גבוהה, שכן כל אחד מהם רק מעלה את הסיכון להתפתחות המחלה, ולא בהכרח יש כנגדו לחץ סלקטיבי. התפתחות המחלה בפועל תלויה בהימצאות מוטציות מסוימות ביותר מגן אחד, ותלויה גם בצרופים של המוטציות וגם בהשפעות סביבתיות. מעקב אחר גנטיקה של משפחות לא תרם רבות להבנת הרקע הגנטי של מצבים אלה. ההתקדמות הרבה בתחום התאפשרה הודות ליכולת להשוות רצפים של אוכלוסיות שלמות, ולהסיק מהם על מצבים שמשפיעים על חלקים גדולים באוכלוסייה. עד היום, זוהו כבר 1,100 אתרים שקשורים ב-165 מחלות ותכונות פולי-גנטיות.

ממחקרים אלה עולה שרוב התכונות מושפעות ממספר רב של אתרים גנטיים. לרוב הואריאציות באתרים אלה השפעה מתונה. הם מעלים את הסיכון בכ-50%-10%, בדומה להשפעות סביבתיות. האתרים שזוהו כמעורבים במצבים שנבדקו כוללים את רוב הגנים שמעורבותם זוהתה בעבר על בסיס תאחיזה גנטית. עם זאת, יש גנים רבים שנמצאו מעורבים במצבים רפואיים ובתכונות ואשר מעורבותם זו לא זוהתה בעבר.
ההשפעה של תורשה גנטית על התפתחות מצבים רפואיים, מחלות ותכונות, רבה מכפי שסברו בעבר. ההערכה היא שבחלק ניכר מהמצבים התרומה התורשתית של שונויות ב-DNA ששכיחותן באוכלוסייה גבוהה היא 25%-20%. המידע על התרומה של שונויות ששכיחותן נמוכה מוגבל בשלב זה, שבו טרם זוהו רוב השונויות האלה. בנוסף, נראה שהאינטראקציה בין הרקע הגנטי ובין הסביבה תורמת תרומה משמעותית להתפתחות הפנוטיפ.

זיהוי קבוצות של גנים שמשפיעים על פנוטיפ מסוים מסיע, כשלעצמו, להצביע על מנגנון ביולוגי שעשוי להיות מעורב בהתפתחות הפנוטיפ. עוד טרם הבנת התפקיד של כל גן ותרומתו המדויקת אפשר, אפוא, להציע גישות לפיתוח טיפולים חדשים.

כמה מהדוגמאות להתקדמות במחקר:
סוכרת סוג 2
עד כה, זוהו 39 אתרים שמעורבים במחלה. רבים מהם קשורים בהפרשה של אינסולין, ולא בתנגודת לאינסולין. נראה שגנים שמקודדים לחלבונים שמחקרים ביוכימיים הצביעו על מעורבותם בבקרה על רמת גלוקוז לא מעורבים בסוכרת סוג 2 אלא משפיעים על רמת גלוקוז בצום.
מחלות אוטו-אימוניות
זוהו כ-100 אתרים שקשורים במחלות אוטו-אימוניות כגון סוכרת סוג 1, דלקת פרקים שגרונית וצליאק. רבים מהם משותפים למחלות השונות ומעורבים, ככל הנראה, בתהליכי בקרה. אחרים ייחודיים לאחת מהמחלות.
מחלת קרוהן
עד כה זוהו 71 אתרים. הם מצביעים על חשיבות תהליכים כמו חסינות מולדת, אוטופאגיה והולכת סיגנלים מהרצפטור ל-Interleukin 23. בחלק מהמקרים כבר הצליחו להראות, בתרביות ובבעלי-חיים, השפעה פתולוגית של המוטציות שזוהו במחקר הגנום. מודלים אלה משמשים לפיתוח גישות טיפוליות חדשות.
גובה
ממחקר שבחן 180,000 אנשים עולה מעורבותם של 180 גנים, שלהם אללים רבים. הגנים המעורבים מצביעים על מסלולים ביולוגיים שעשויים להשפיע על גובה, ובהם זה של TGF-ß.
פרמקוגנטיקה
נמצא קשר בין פקטורים גנטיים ובין רגישות-יתר לתרופה אבקביר (תרופה אנטי רטרו-וירלית), מיופתיה שמושרית על-ידי תרופות להורדת כולסטרול, סיכון קרדיו-וסקולרי בתגובה לקלופידוגרל (למניעת היווצרות קרישים) ומטבוליזם של וופארין (נוגד-קרישה).

המטרה העיקרית של חקר הגנטיקה של האדם היא להבין את הבסיס המולקולרי של מצבים רפואיים שונים והודות לכך לשפר את הטיפול באנשים. השיפור בטיפול, שנובע מהבנת הבסיס הביולוגי של המחלה, לא תלוי, בהכרח, בידיעת הגנוטיפ של החולה. גובר השיח על חיזוי הסיכונים של אנשים לפתח מחלות שונות, על בסיס הגנוטיפ שלהם. יכולת חיזוי כזו עדיין מוגבלת בדיוקה. חלק מהשונויות לא זוהו, חלק מהשונויות בעלות תרומה מעטה, יש משמעות רבה לאינטראקציות בין השונויות ויש תרומה של פקטורים לא-גנטיים.

מקור:

Eric S. Lander, Nature 2011: Initial impact of the sequencing of the human genome

עוד בנושא:
פרויקט הגנום האנושי – סרטן
פרוייקט הגנום: עשור לפרסום הרצף המלא של ה-DNA האנושי
בדיקת DNA עוברי על-ידי בדיקת דם של נשים בהריון
שונות גנטית ב-PON1 בהתאמה לתגובתיות ל-Plavix